Повечето хора, които посещават лекар, когато се чувстват зле, търсят диагноза и план за лечение. Но при около 30 милиона американци с редки заболявания симптомите им не съвпадат с добре познатите болестни модели, което изпраща семействата на диагностични одисеи, които могат да продължат с години или дори цял живот.

Но интердисциплинарен екип от изследователи и лекари от Медицинския факултет на Вашингтонския университет в Сейнт Луис, с помощта на колеги от цял свят, разгада мистерията на дете с рядко генетично заболяване, което не отговаря на нито едно от известните заболявания. Специалистите откриват връзка между неврологичните симптоми на детето и генетична промяна, която засяга начина, по който протеините се сгъват правилно в клетките, като предоставя на родителите молекулярна диагноза и идентифицира изцяло нов вид генетично разстройство.

Резултатите, публикувани на 31 октомври в списание Science, имат потенциал да помогнат за намирането на нови терапии за редки мозъчни малформации.

„Много пациенти с тежки, редки генетични заболявания остават недиагностицирани въпреки задълбочената медицинска оценка“, казва д-р Стивън Пак, професор по педиатрия и съавтор на проучването. „Нашето проучване помогна на едно семейство да разбере по-добре заболяването на детето си, като предотврати по-нататъшни ненужни клинични оценки и тестове. Откритията също така дадоха възможност да се идентифицират още 22 пациенти със същите или припокриващи се неврологични симптоми и генетични промени, които засягат сгъването на протеините. Това проправя пътя за още повече диагнози и в крайна сметка - за потенциални лечения.“

Според Пак около 10% от пациентите със съмнения за генетични нарушения имат вариант на ген, който все още не е свързан с дадено заболяване. Кариерата му е насочена към разрешаването на такива медицински загадки.

Пак и авторът Тим Шедл, д.м.н., професор по генетика и съдиректор на Центъра за скрининг на моделни организми в WashU Medicine, използват малки кръгли червеи, наречени C. elegans, за да оценят дали специфични генетични промени, открити при недиагностицирани пациенти, са причина за техните симптоми. Заедно с изследователи от WashU Medicine двамата се ангажират да разрешат повече такива случаи. Начинанието е финансирано от Националния институт за детско здраве и човешко развитие „Юнис Кенеди Шрайвър“ към Националния институт по здравеопазване (NIH).

За целите на това проучване се обединяват с изследователи и лекари от повече от дузина институции в Северна Америка, Европа, Индия и Китай, за да установят причината за група клинични находки при момче от Германия и други подобни случаи. Немският пациент има интелектуално увреждане, нисък мускулен тонус и малък мозък с аномални структури. Лекарите открива и промени в гена CCT3, така че екипът на Пак се заема да определи дали той може да е причина за състоянието на пациента.

 

C. elegans има аналози на около 50 % от човешките гени, включително гена CCT3, който е известен като cct-3 при кръглите червеи. Уеймин Юан, доктор на науките, специалист по педиатрия и съавтор на първата статия, установява, че C. elegans с генетичния вариант на пациента се движат по-бавно от кръгли червеи със здраво копие на гена, което разкрива, че генетичната промяна може да повлияе на подвижността и нервната система.

Засегнатият белтък CCT3 е част от големия молекулярен комплекс TRIC/CCT, чиято задача е да сгъва други белтъци в правилната им форма, за да функционират както трябва в клетките. Проучването установява, че механизмът за сгъване на протеини не може да работи без определено количество здрав CCT3.

„Знаехме, че детето има едно добро и едно лошо копие на гена“, казва Шедъл. „Нашите изследвания при C. elegans показаха, че генетичната промяна редуцира активността на нормалния протеин, намалявайки капацитета на машината за сгъване на протеини, и че както за C. elegans cct-3, така и за човешкия CCT3 наличието на 50% активност е недостатъчно за нормална биологична функция.“

Резултатът от намаления механизъм за сгъване на протеини е, че актиновите протеини, които помагат за поддържане на формата и движението на клетките, са неправилно сгънати и необичайно разпределени в клетките на C. elegans, които носят варианта на пациента.

„Разбирането на влиянието на генетичната промяна дава информация за начина на лечение - добавя Шедъл, - защото лечението, необходимо за увеличаване на количеството на нормален протеин, се различава от онова, нужно в случаите. когато протеинът е отровен или свръхактивен.“

Сътрудници от Университета RWTH Aachen в Германия и Станфордския университет провеждат допълнителни изследвания на вариантите на cct3 съответно при зебра - което хвърля повече светлина въхру влиянието на гена върху развитието на мозъка - и при дрожди, което пък изяснява ролята му в сгъването на протеините.

За да разберат дали има и други пациенти със същото разстройство, изследователите проучват свободно достъпна глобална база данни за лица с интелектуални затруднения и увреждания в развитието. Те идентифицират 22 души с генетични промени в седем от осемте белтъка на CCT, които образуват машината за сгъване на белтъци. Нарушенията в подвижността и сгъването на актина отново са наблюдавани при кръгли червеи с варианти, засягащи протеините CCT1 и CCT7, точно както екипът на WashU Medicine наблюдава при нефункциониращия CCT3. Заедно тези пациенти представляват нов вид рядко генетично заболяване, включващо машината за сгъване на протеини.

„Тази работа подчертава значението на използването на по-прости моделни организми, като C. elegans, за да се осигури нов поглед върху човешката патобиология“, казва съавторът Гари Силвърман, д.м.н., професор по педиатрия Хариет Б. Шпорер и ръководител на катедрата по педиатрия.

„Нашите открития могат да информират клиницистите, научната общност, както и пациентите и семействата по целия свят, че промените в генетичното послание, които са необходими за създаването на осемпротеиновия комплекс, причиняват заболявания“, допълва Пак, който заедно с Шедъл и екип от финансирани от NIH изследователи във WashU Medicine се стреми да разрешава предизвикателни медицински загадки с помощта на съвременни технологии. „Ако следващата седмица се установи, че пациент с мозъчни малформации и неврологични симптоми има вариант, който засяга машината за сгъване на протеини, той ще бъде диагностициран.“

Изследването е публикувано в Science.

Източник: EurekAlert