Непознат досега механизъм за инактивиране на гени, които потискат образуването на тумори, помага да се обясни защо рискът от рак е свързан с нездравословен хранителен режим или неконтролирани метаболитни състояния като диабет.
Изследователи от Сингапур и Обединеното кралство използват модели на мишки, човешка тъкан и органоиди на човешка гърда, отгледани в лаборатория, за да установят, че промените в метаболизма на глюкозата могат да подпомогнат развитието на рака чрез временно деактивиране на ген, наречен BRCA2, който ни предпазва от тумори.
„Тези открития повишават осведомеността за влиянието на диетата и контрола на теглото при управлението на рисковете от рак“, казва фармакологът Ли Рен Конг от Сингапурския научен институт за рака (CSI Singapore), водещ автор на новото проучване.
„Започнахме изследването, за да разберем кои фактори повишават риска в семействата, предразположени към рак, но в крайна сметка открихме по-дълбок механизъм, свързващ един ключов път на консумация на енергия с развитието на рака.“
Откритието също така оспорва една отдавна установена теория за гените, които предпазват от рак. Парадигмата на Кнудсън, предложена за първи път през 1971 г., гласи, че и двете копия на туморно-супресорен ген трябва да бъдат трайно инактивирани в нашите клетки, преди ракът да започне да се развива.
Неотдавнашни проучвания установяват, че мутацията в един от двата гена BRCA2 в клетката е свързана с различни видове рак. Интересно е, че мишите и човешките клетки с тази мутация не показват обичайните признаци на генетична нестабилност, които се наблюдават при клетките, при които са мутирали и двете копия на гена.
При мишките когато е засегнато само едно от копията на BRCA2, не се наблюдават сериозни проблеми в развитието на органите или възстановяването на ДНК в повечето тъкани. Клетките с тази мутация обаче изглеждат по-уязвими към стрес, като например излагане на токсини от околната среда като формалдехид или ацеталдехид, които могат да намалят нивата на протеина BRCA2, което да доведе до функционални проблеми.
„Все още не е много ясно как подобни фактори на околната среда увеличават риска от рак, но е жизненоважно да разберем връзката, ако искаме да предприемем превантивни мерки, които да ни помогнат да останем здрави по-дълго“, казва онкологът и изследовател на рака Ашок Венкитараман от CSI Сингапур.
Екипът първо изследва хора, които са наследили едно дефектно копие на BRCA2. Те установяват, че клетките на тези хора са по-чувствителни към метилглиоксал (MGO), който се получава, когато клетките разграждат глюкозата за енергия в процеса на гликолиза.
Гликолизата генерира над 90 % от MGO в клетките, чийто нива обикновено се поддържат ниски от двойка ензими. Когато въпросните ензими не успяват да се справят със задачата, високите нива на MGO могат да доведат до образуването на вредни съединения, които увреждат ДНК и протеините. При състояния като диабет, при които нивата на МГО са повишени поради високата кръвна захар, тези вредни съединения допринасят за усложненията на заболяването.
Изследователите откриват, че MGO може временно да изключва туморопотискащите функции на протеина BRCA2, което води до мутации, свързани с развитието на рак. Този ефект може да бъде наблюдаван в неракови клетки, както и в тъканни проби, получени от пациенти (в някои случаи на човешки рак на гърдата), и в миши модели на рак на панкреаса.
Тъй като алелът BRCA2 не е трайно инактивиран, функционалните форми на произвеждания от него протеин могат по-късно да се върнат към нормални нива. Но клетките, многократно изложени на MGO, могат да продължат да натрупват мутации, причиняващи рак, когато съществуващото производство на протеин BRCA2 се провали.
Като цяло това предполага, че посредством MGO промените в глюкозния метаболизъм могат да нарушат функцията на BRCA2 и да допринесат за развитието и прогресията на рака.
Тези резултати са получени от лабораторни тестове и малки по размер проби от човешки тъкани и изследователите казват, че трябва да се направят повече проучвания с помощта на по-големи клинични изследвания или животински модели, за да се разгледат възможните връзки между хранителните фактори, диабета и други метаболитни нарушения.
Тъй като MGO може временно да лиши протеина BRCA2 от способността му да поправя ДНК, логично е лошата диета или неконтролираният диабет да допринесат за по-висок риск от рак с течение на времето (дори при хора с две функционални копия на гена BRCA2). Тази нова информация може да доведе до разработването на стратегии за превенция или ранно откриване на рака.
„Метилглиоксалът може лесно да се открие чрез кръвен тест за HbA1C, който потенциално да се използва като маркер“, казва Венкитараман.
„Освен това високите нива на метилглиоксал обикновено могат да бъдат контролирани с лекарства и добра диета, което създава възможности за проактивни мерки срещу първоначалните фази на рак.“
Изследването е публикувано в Cell.
Източник: Science Alert
