Може ли нов медицински подход да поправи дефектните гени преди раждането?

Ново проучване показва, че биомедицински инструмент може успешно да доставя генетичен материал за редактиране на дефектни гени в развиващите се мозъчни клетки на плода. Технологията, тествана върху мишки, може да има потенциала да спре развитието на генетично обусловени състояния на невроразвитие, като синдрома на Анжелман и синдрома на Рет, преди раждането, предава EurekAlert.

„Последиците от този инструмент за лечение на неврологични състояния са огромни. Mожем потенциално да коригираме генетични аномалии на фундаментално ниво по време на критични периоди от развитието на мозъка“, казва старшият автор на изследването Айджун Уанг, професор по хирургия и биомедицинско инженерство в Калифорнийския университет в Дейвис.

Изследването, което е резултат от сътрудничеството между лабораторията на Уанг и лабораторията на Мурти в Калифорнийския университет в Бъркли, е публикувано в края на октомври в ACS Nano. Екипът се надява да разработи тази технология за лечение на генетични заболявания, които могат да бъдат диагностицирани по време на пренатални тестове. Лечението може да се прилага още в утробата на майката, за да се избегнат по-големи увреждания при развитието и съзряването на клетките.

Сложна транспортна система с революционен метод за доставка

Протеините имат решаваща роля за функционирането на нашите тела. При някои генетични състояния гените експресират (произвеждат) повече или по-малко протеини, отколкото тялото се нуждае. В такива случаи може да настъпи дисрегулация в организма.

Учените са открили начин да доставят информационна РНК (мРНК) на клетките, която ще бъде превърната във функционални протеини. Този метод на доставка използва уникална формула на липидни наночастици (LNP) за пренасяне на мРНК. Целта е да се въведе (трансфектира) генетичният материал на мРНК в клетките. След това мРНК ще преведе инструкциите за изграждане на протеини.

В неотдавнашна статия в Nature Nanotechnology, Уанг, Мурти и техният екип описват нова LNP формулировка за безопасно и ефикасно доставяне на мРНК. LNP, носещи мРНК, трябва да достигнат до клетките, където ще бъдат приети чрез процес, известен като ендоцитоза. Там клетката разрушава LNP носителя, което позволява освобождаването на мРНК товара.

„Разработените в това изследване LNP използват нов киселинен разградим свързващ елемент (линкер), който позволява на LNP бързо да се разграждат вътре в клетките. Новият линкер също така позволява LNPs да бъдат разработени така, че да имат по-ниска токсичност“, казва Нирен Мурти, професор по биоинженерство в Калифорнийския университет в Бъркли и съизследовател по този проект.

Ефективността е тясно свързана с токсичността. Ако ефективността на усвояване е ниска, учените ще трябва да използват много наночастици. Това означава многократни (или високи) дози, които могат да предизвикат токсичен имунен отговор.

„Най-голямата пречка за доставяне на мРНК в централната нервна система досега беше токсичността, която води до възпаление“, казва Уанг.

Проучването показва, че методът LNP е по-ефективен при транслацията на мРНК, което намалява необходимостта от потенциално токсични дози.

Изпращане на ръководството за създаване на ензима CAS9 за редактиране на гени

В новото проучване се описва използването на технологията LNP за доставка на мРНК Cas9 за лечение на генетични заболявания на централната нервна система в утробата. Изследователите са тествали своя инструмент върху гена, отговорен за синдрома на Анжелман, рядко срещано състояние на неврологично развитие.

При генетичното заболяване уврежданията се натрупват по време на бременността и скоро след раждането. Изследванията показват, че е по-ефективно терапиите да се доставят до мозъчните клетки, преди кръвно-мозъчната бариера при бебетата да е напълно оформена. Така че колкото по-рано се случи корекцията, толкова по-добре. Идеята е да се спре развитието на заболяването в детска възраст.

Изследователите инжектират LNP с мРНК във вентрикулите на мозъка на плода при модел на мишка. МРНК се трансформира в CAS9 - протеин, който работи като ножица за редактиране на гени. Произведеният CAS9 ще редактира гена, отговорен за синдрома на Анжелман.

„мРНК е като наръчник на Лего, в който има инструкции за сглобяване на частите, за да се образуват функционални протеини. Самата клетка разполага с всички части за изграждане на CAS9. Ние просто трябва да предоставим последователността на мРНК, а клетката ще я приеме и ще я преведе в протеини“, обяснява Уанг.

Открития

Проучването показа, че инструментът LNP е много ефективен при доставянето на мРНК, която се превръща в CAS 9.

С помощта на тракери изследователите могат да видят всички неврони, които са редактирани в мозъка. Проучването им показва, че наночастиците са били възприети от развиващите се невронни стволови и прогениторни клетки на мозъка. Наночастиците са довели до редактиране на гени в 30 % от мозъчните стволови клетки в модела на мишка.

„Трансфектирането на 30 % от целия мозък, особено на стволовите клетки, е голямо постижение. Тези клетки мигрират и се разпространяват на много места в мозъка с по-нататъшното развитие на плода“, казва Уанг.

В изследването, докато развитието на плода продължава, стволовите клетки се размножават и мигрират, за да формират централната нервна система. Проучването разкрива, че повече от 60 % от невроните в хипокампуса и 40 % от невроните в кората на главния мозък са трансферирани.

„Това е много обещаващ метод за генетични състояния, засягащи централната нервна система. Когато бебетата се родят, много от невроните биха могли да бъдат коригирани. Това означава, че бебето може да се роди без симптоми“, обяснява Уанг.

Уанг очаква да види още по-висок процент трансферирани клетки в модел на болна мишка.

„Лошите неврони с мутации могат да бъдат убити от натрупването на симптоми на болестта, а добрите да останат и да се размножават. Това може да доведе до повишаване на терапевтичната ефективност. Ако знаем достатъчно добре как работят клетките, можем да използваме тези знания, за да си сътрудничим с естествено възникващите пътища в клетката“, казва той.